La deuxième génération de la RS 4 a suivi en 2005. Elle est caractérisée par de nombreuses innovations, qui trouvent leur origine dans le sport automobile. Le moteur V8 de 420 ch était remarquable. L'injection directe d'essence a permis une génération plus efficace du mélange carburant-air pour un meilleur rendement énergétique. Dans la R8 qui a remporté la course du Mans de cette époque, la technologie FSI avait déjà prouvé son efficacité de manière impressionnante.