L'évolution entre la W220 et la W221 est elle aussi gigantesque. Mais la W221 n'a pas eu la fiabilité de son aînée. Elle est un petit peu comme la Série 7 E6X. Elle est en avance sur son temps, mais la fiabilité n'est pas son fort. C'est pourquoi on trouve des wagons de W221 à vendre sur internet, et parfois pour vraiment rien. Il faut parvenir à trouver un exemplaire avec un entretien réalisé par un garage à l'étoile, c'est ça le challenge. 

Le véhicule est tellement complexe qu'il est impossible de s'occuper de lui correctement sans une ribambelle d'outils, informatiques ou non. Autant obtenir un outil de diagnostique est assez aisé de nos jours, mais bonne chance pour trouver les outils de garages spécifiques à la W221. Idem ici, il n'est pas compliqué de trouver des AMG, des S500 ou des S600 pour moins de 10'000 euros. Le problème, c'est toujours l'entretien qu'a reçu le véhicule.